La epigenética y el resurgir del lamarckismo

PARTE I

La epigenética, en sentido general, hace referencia al estudio de todos aquellos factores no genéticos que intervienen en el desarrollo de un organismo, desde la fertilización del óvulo hasta la senescencia. Se trata de un campo de estudio emergente cuyas implicaciones podrían cuestionar la validez del dogma central de la biología molecular y la teoría sintética de la evolución, haciendo necesaria una revisión de las ideas lamarckistas. A lo largo de las próximas entradas nos proponemos realizar una aproximación a los diferentes mecanismos epigenéticos y su posible trascendencia para el paradigma neodarwinista.


El término epigenética fue acuñado por C. H. Waddington en 1942 para referirse al estudio de las interacciones entre los genes y el ambiente que se producen en los organismos. Sin embargo, en la actualidad ha ido adquiriendo diferentes significados dependiendo de la disciplina biológica en la que se emplee.
Así, mientras en biología del desarrollo el término epigenética hace referencia a la influencia del ambiente en el desarrollo embriológico, en genética comprende el estudio de los cambios heredables en la expresión génica y el fenotipo celular que no implican cambios en la secuencia de ADN (ver artículo). Para otros genetistas, la epigenética se refiere a las modificaciones químicas dinámicas que se producen en el ADN y la posterior asociación con proteínas reguladoras (Berdasco y Esteller, 2010). Como vemos, algunas definiciones aportan un enfoque evolutivo, mientras otras hacen referencia exclusivamente a procesos bioquimicos o fisiológicos. Esta multiplicidad de acepciones puede conducir a una interpretación errónea de los distintos procesos a los que hace referencia el término, especialmente en el ámbito de la divulgación científica.
De igual forma, existe cierta confusión entre los términos herencia epigenética y epigenética transgeneracional. La herencia epigenética se refiere a la transmisión de información entre dos generaciones de organismos, ya sean unicelulares o pluricelulares; o bien entre dos células pertenecientes a un organismo pluricelular. Como vemos, se trata de un concepto general que engloba procesos muy diferentes. Sin embargo el término epigenética transgeneracional se emplea para describir la transmisión intergeneracional de información epigenética en los organismos pluricelulares exclusivamente. Esta distinción es muy importante, puesto que la transmisión de información entre dos generaciones de células somáticas pertenecientes a un organismo no tiene implicaciones evolutivas, mientras que si las puede tener cuando se produce entre dos generaciones de organismos completos (Ver artículo).

Se ha propuesto que algunos mecanismos epigenéticos podrían cuestionar la validez del dogma central de la biología molecular y la teoría sintética de la evolución. Autores como Alex Badyaev, Moczek o Tobías Uller, sostienen que la epigenética puede ser fuente de novedades evolutivas y suponer un mecanismo diferente de adaptación frente a ambientes muy variables. Debido a esto asistimos a un cierto resurgir de las tesis lamarckistas, que se presentan ahora bajo un enfoque complementario al neodarwinismo. En palabras de Lynn Margulis:


Sin embargo, una cosa es que el paradigma neodarwinista deba ser revisado para incorporar los nuevos conocimientos sobre epigenética y otra muy distinta es que deba incluir aspectos lamarckistas. Por ello se hace imprescindible definir claramente qué concepto de epigenética estamos manejando en cada caso y en qué consisten la sintesis moderna y el lamarkismo.
El dogma central de la biología molecular establece que existe una unidireccionalidad en la expresión de la información contenida en los genes de una célula: el ADN es transcrito a ARN mensajero y éste es traducido a proteína, que finalmente realiza la acción celular. La teoría sintética de la evolución incorpora este esquema fundamental a las ideas del darwinismo, para afirmar que el cambio evolutivo esta motivado por la variación genética de las poblaciones y la selección natural. La variación surge por azar mediante procesos como la mutación, los errores en la replicación del ADN, la recombinación de los cromosomas homólogos durante la meiosis y la transferencia horizontal de genes. Fruto de la interacción de los diversos fenotipos resultantes con el ambiente, se produce una reproducción diferencial de los distintos genotipos en una población que conduce a un cambio de las frecuencias alélicas en la siguiente generación. Como hemos dicho, este proceso conserva la unidireccionalidad establecida por el dogma central de la biología molecular en el flujo de información desde los ácidos nucleicos a las proteínas.


Por su parte, el larmarckismo sostiene que los organismos son capaces de trasladar a su descendencia las características adquiridas a lo largo de su vida. Esta herencia de los caracteres adquiridos invierte el sentido del flujo de información que establece el dogma central de la biología, otorgando a los organismos el papel fundamental en el cambio evolutivo:

"... el uso frecuente y sostenido de un órgano cualquiera lo fortifica poco a poco, dándole una potencia proporcional a la duración de este uso, mientras que el desuso constante de tal órgano lo debilita y hasta le hace desaparecer (...) y consecuentemente por la influencia del empleo predominante de tal órgano, o por la de su desuso, la Naturaleza lo conserva por la generación en los nuevos individuos." Lamarck, Filosofía Zoológica, pp. 175-176.

Lamarck afirmaba que el principal motor de la evolución no era otro que la propia voluntad de los organismos por realizar nuevas acciones (negando curiosamente dicha capacidad a las plantas, por carecer de sistema nervioso). Por tanto, el lamarckismo en su formulación clásica es una teoría de la evolución dirigida, siendo este el principal criterio de demarcación con el darwinismo, cuyo núcleo conceptual lo constituyen la variación al azar y la selección natural.


Metilación y lamarckismo

Uno de los procesos epigenéticos más importantes es la Metilación del ADN. Esta consiste en la transferencia de grupos metilo por parte de la enzima ADN metiltransferasa a algunas de las bases citosinas (C) presentes en el citado ácido nucléico. En concreto se pueden transferir grupos metilo a las citosinas que van seguidas de una guanina (G) unidas por un enlace fosfórico, en lo que constituyen los llamados sitios CpG. Entre un 80% y un 90% de los sitios CpG del ADN humano se encuentran metilados, característica que se asocia con el silenciamiento de genes asociados a dichas secuencias. Así mismo, existen algunas áreas del genoma denominadas islas CpG que no están metiladas y se relacionan con el 56% de los genes que se expresan en mamíferos. Por lo tanto, la metilación es un mecanismo fundamental de regulación de la transcripción génica.


Pero ¿De qué forma podría justificar una vuelta a las tesis lamarckistas?
Por un lado, algunos autores afirman que puesto que la pauta de metilación es una información que no afecta a la secuencia de bases del ADN, puede hablarse de la existencia de un código epigenético situado a un nivel superior al que establece el dogma de la biología molecular.
Además, las críticas al paradigma imperante se fundamentan en la existencia de evidencias experimentales que apuntan a que distintos factores ambientales podrían inducir cambios en los patrones de metilación de las regiones promotoras de algunos genes.
En este estudio se pone el ejemplo de ratas cuyo patrón de metilación se ve afectado por diferencias en los cuidados maternales en los primeros 6 días de vida.


De igual forma, hay indicios de que la exposición en humanos a altos niveles de estrés durante la infancia podría alterar los procesos de metilación del ADN de ciertos tipos celulares presentes en el cerebro, silenciando la expresión de genes involucrados en una adecuada respuesta al estrés, lo que favorecería el desarrollo de enfermedades crónicas como la depresión, obesidad, diabetes, hipertensión o los problemas coronarios.


Otro ejemplo de herencia epigenética es el estudio Överkalix, realizado en Suecia, en el que se observó que los nietos de aquellos hombres que en su preadolescencia habían estado expuestos a la hambruna, tenían menos probabilidad de morir de una enfermedad cardiovascular mientras que las descendientes femeninas tenían una esperanza de vida más corta (Ver artículo).
Por otro lado, en bacterias la metilación del genoma del hospedador permite la detección y eliminación del ADN extraño proveniente de virus mediante el sistema de restricción. Así mismo otros trabajos sugieren que la resistencia de bacterias a antibióticos también podrían deberse a la herencia de cambios epigenéticos.(Johannes et al., 2008; Helantera & Uller, 2010; Tal et al., 2010).
Estos mecanismos implican una modulación de la expresión génica por parte de factores ambientales, lo que sin duda supone una inversión del sentido del flujo de información establecido por el dogma central de la biología molecular.
Sin embargo, la existencia de una pauta de metilación modulada por el ambiente no supone en sí misma una objeción al neodarwinismo. La clave consiste en determinar si los patrones de metilación adquiridos por un individuo a lo largo de su desarrollo se trasmiten a la descendencia.
De no ser así, la metilación podría considerarse simplemente como uno de los múltiples mecanismos de regulación de la expresión génica que están descritos, al igual que la modificación de histonas y proteínas asociadas al ADN, las delecciónes y amplificaciónes de algunas regiones del genoma, o las modificaciones postranscripcionales y postraduccionales.
Si no es heredable, la pauta de metilación sería otro de los procesos que hacen posible la plasticidad fenotípica. De hecho, existen cientos de ejemplos de modificaciones epigenéticas fenotípicas (Ver artículo). Pero aquí estaríamos hablando de epigenética en la acepción utilizada por la biología del desarrollo, esto es, entendida como un mecanismo bioquímico que afecta al desarrollo ontogénico pero que carece de implicaciones evolutivas.
En el caso de organismos pluricelulares con reproducción sexual, para que la pauta de metilación adquirida a lo largo del desarrollo de un individuo pueda ser trasmitida a su descendencia tiene necesariamente que afectar a las células germinales que darán lugar a los gametos que participarán en la fecundación. Sin embargo, durante el proceso de la gametogénesis, se borran por completo los patrones de metilación de las células germinales primordiales restaurando únicamente los correspondientes a la impronta materna y paterna, en virtud de un proceso llamado reprogramación. Únicamente parecen ser resistentes a la desmetilación algunas secuencias satélites centroméricas asociadas a histonas cuya función sería estructural. (Ver estudio).
Además de la desmetilación que se produce durante la reprogramación, tanto el genoma materno como el paterno son desmetilados nuevamente tras la fertilización, restableciendo una vez más la metilación de los genes de la impronta. No obstante, estudios recientes apuntan a que se trataría de una hidroxilación de los grupos metilo, mas que de una eliminación completa.
Este doble proceso de desmetilación y remetilación es necesario para asegurar la totipotencia de las células del embrión recién formado, borrando de esta forma cualquier caracter epigenético adquirido que afecte a la expresión génica.
Así pues, aunque el patrón de metilación del ADN pueda modificarse a lo largo del desarrollo en funcion de las condiciones ambientales y eventualmente afectar a las células germinales que participan en la fecundación, el doble proceso de desmetilación impide la transmisión hereditaria de esta información epigenética. Este hecho desacredita en el caso de mamíferos tanto el concepto lamarckista de evolución dirigida como la hipótesis de la herencia de los caracteres adquiridos, al menos en lo que se refiere a la metilación del ADN.


Sin embargo, en organismos con reproducción asexual la metilación si podría hacer necesaria la inclusión de aspectos lamarckistas en la teoría neodarwinista, al igual que en el caso de algunas plantas y hongos, cuyas células somáticas son susceptibles de incorporarse a la línea germinal y por tanto de transmitir su pauta de metilación adquirida a la siguiente generación.
Concretamente en bacterias, la metilación, en este caso de adenina, regula procesos tan importantes como la replicación del DNA, la transcripción y expresión génica, la virulencia de las cepas, o el empaquetamiento de los virus bacteriófagos. Durante la replicación, la cadena complementaria recién sintetizada es remetilada nuevamente de dos a cuatro segundos después de su síntesis, tiempo durante el cual se reparan los posibles errores.
Así pues, no existe un mecanismo de desmetilación activa, por lo que cada nueva generación hereda el patrón de metilación de la generación anterior. Y puesto que este patrón puede modificarse en función de las condiciones ambientales, podría considerarse este proceso como un ejemplo de herencia de los caracteres adquiridos.
No obstante, como hemos dicho, el principal criterio de demarcación del lamarckismo es el concepto de evolución dirigida, por lo que para afirmar que la evolución bacteriana incluye aspectos lamarckistas sería necesario demostrar que efectivamente se produce una modificación de la pauta de metilación como respuesta específica frente a un agente ambiental determinado y no como resultado de un proceso de selección natural que actúa sobre un conjunto de diferentes pautas de metlilación generadas aleatoriamente. La pregunta clave es ¿Existe algún proceso bioquímico en virtud del cual un determinado factor ambiental induce a la enzima ADN metiltransferasa a metilar una secuencia genética específica con el fin de generar una adaptación a ese factor?
Si no es así, la metilación epigenética, incluso en el caso de bacterias, debería considerarse, o bien otro ejemplo de plasticidad fenotípica o simplemente otra fuente de variabilidad complementaria a la mutación, como puede ser la incorporación de plásmidos o fragmentos de ADN y en general cualquier proceso de transferencia horizontal de genes. Procesos conocidos desde hace tiempo y que de ningún modo comprometen el paradigma neodarwinista.